En el siguiente artículo de la revista Tendencias en Medicina, escrita por profesionales de la salud y para profesionales de la salud, el Dr. Ignacio Amorín Costábile propone ahondar las estrategias terapéuticas en la migraña.

Introducción

La cefalea es la primera causa de consulta neurológica y uno de los 10 motivos de consulta más frecuentes en la medicina, siendo tres veces más frecuente en la mujer. Más de 13.000 millones de dólares por año son los costos directos e indirectos relativos solamente a la migraña, constituyendo la tercera causa de discapacidad en menores de 50 años. 

En Uruguay, representa el 1,45 % de los años de vida saludables perdidos (AVISA). En el Atlas mundial de Cefalea de la OMS, según los estrictos criterios de la Sociedad Internacional de Cefalea (IHS) la prevalencia de la migraña es de 10,6 % de la población, siendo mayor en las mediciones europeas (14, 9 %). 

Migraña como desafío diagnóstico

Frente a un paciente con cefalea, la primera pregunta a dilucidar es si estamos ante una cefalea primaria o secundaria. 

Mientras que en la cefalea primaria, la cefalea es la enfermedad en sí misma, en la secundaria el dolor de cabeza es un síntoma de otra enfermedad (un proceso expansivo, una neuroinfección, una afección vascular, una lesión traumática, etc.). 

Durante la anamnesis y el examen el clínico debe estar atento a detectar “red flags” de una cefalea secundaria. Es pertinente la realización de un estudio neuroimagenológico frente a estas situaciones, o en toda paciente con cefalea crónica, pero no su reiteración innecesaria. 

Cuando el cuadro migrañoso es clásico, el dolor es muy intenso, generalmente unilateral, pulsátil, con fotofobia, acusofobia y náuseas. Cada episodio puede durar de 4 a 72 horas y suele empeorar con el ejercicio. 

Según la minuciosidad de la anamnesis, no siempre es posible obtener con tanta precisión estas características de parte del paciente, motivo por el cual la estricta clasificación de la IHS es criticada por algunos autores. Para complejizar más esta definición, en algunos casos la migraña puede presentarse episódicamente sin cefalea, y consistir por ejemplo en la infancia en un cuadro de vómitos cíclicos, de vértigo paroxístico, o de tortícolis periódico, en niños que desarrollan migraña en la adultez. 

Los episodios migrañosos pueden ser precedidos de síntomas focales neurológicos transitorios, como escotomas centelleantes, parestesias, afasia o vértigo. Dichos fenómenos, denominados “auras”, pueden no acompañarse de cefalea. 

Frecuentemente, pacientes con cefalea que cumplen un conjunto de criterios de diagnóstico también presentan episodios que, aunque son similares, no se ajustan totalmente a los criterios. El interrogatorio es fundamental, y se debe analizar toda la historia de cefalea. 

Muchos autores expresan que la dificultad diagnóstica más común es diferenciar entre cefalea tensional y una migraña leve, estando esta última probablemente subestimada. 

La migraña no cursa siempre con cefalea, y la cefalea no es siempre severa. Como dificultad adicional, la recurrencia de episodios de cefalea suele incorporarse a la “normalidad” del individuo. 

Los desencadenantes o agravantes de episodios en un migrañoso también suelen ser confundidos por este como “la causa” del problema: variaciones en el patrón de sueño o alimentación, viajes, el estrés, variaciones hormonales en la mujer (anticonceptivos orales, período menstrual). Estos conceptos muy arraigados en el paciente dificultan la anamnesis.

David Lee Gordon presenta por estos motivos una definición de migraña menos estricta que la IHS, y probablemente más abarcativa: “afección genética en la que una persona tiene predisposición a sufrir cefaleas episódicas, disfunción sistémica o disfunción neurológica”. Dentro de las disfunciones encontramos una amplia gama de síntomas gastroenterológicos, trigémino-autonómicos, vestibulares, comportamentales, rinosinusales o alodinia cervical, entre otros.

Roger Cady plantea que las cefaleas primarias forman parte de un espectro clínico dentro de la llamada “hipótesis de la convergencia”, según la cual la cefalea tensional es solo una forma frustra o una etapa frustra de un episodio migrañoso que no llega a la fase de estado, concluyendo que el fenotipo que presentan esos pacientes es una forma leve de migraña. 

Etiología y fisiopatología 

Diversos estudios confirman la tendencia genética de la migraña, aunque algunos pacientes no reportan en la anamnesis inicial estos antecedentes familiares.
El sustrato genético es más marcado en algunas variedades como la migraña con aura (25 % de los migrañosos) o en la rara migraña hemipléjica familiar, aunque todas las formas parecen tener una predisposición genética. 

Varias enfermedades genéticas como CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy) o algunas enfermedades mitocondriales tienen a la migraña como parte de su cuadro clínico. 

Se conocen hoy muchos de los eventos involucrados en la fisiopatología de la migraña y como se encadenan entre sí. Los mismos incluyen fenómenos eléctricos, bioquímicos y vasculares en una compleja cascada fisiopatológica que es necesario conocer para entender la base de los tratamientos disponibles.

Existe un “generador central” de la migraña, área de neuronas hipersensibles que se encuentran en la corteza cerebral, con alta concentración de glutamato. Este generador central se gatilla por cambios en el patrón de sueño, alimentación, iluminación, estrés, hormonas, etc. En consecuencia, se produce una alteración de la homeostasis iónica transmembrana, que conduce a la activación de neurotransmisores que determinan a su vez el conocido “fenómeno de Leao” o depresión cortical propagada. Esta onda de despolarización se inicia a nivel cortical occipital y avanza hacia adelante. 

Paralelamente a este fenómeno eléctrico, aparecen cambios vasculares, primero una oligohemia y luego una gran vasodilatación, fenómeno central de la migraña (teoría vascular). Se produce en este punto un descenso de serotonina a nivel cerebral. 

Esa vasodilatación activa al reflejo trigémino-vascular, segregando neuropéptidos vasoactivos como la sustancia P y el péptido relacionado al gen de la calcitonina (CRGP). Los neuropéptidos provocan una “inflamación estéril” en las meninges, determinando el dolor, y mayor vasodilatación con mayor estímulo del nervio trigémino, con mayor liberación de neuropéptidos. Esta información dolorosa es llevada a la corteza sensitiva, y luego se difunde una activación continua en toda la corteza cerebral apareciendo todo el cortejo de síntomas: fotoacusofobia, vómitos e hipersensibilización central con alodinia.

Estrategias terapéuticas

El tratamiento de la migraña ha evolucionado en paralelo al conocimiento de su fisiopatología, conforme se sucedieron las diferentes teorías que daban cuenta de los fenómenos cerebrales y sistémicos involucrados. Así, los vasoconstrictores ergotamínicos fueron los fármacos preferidos para yugular un ataque migrañoso basados en la “teoría vascular” de Wolff, que centraba en los fenómenos vasculares la fisiopatología de la migraña. 

La acción agonista serotoninérgica de los triptanos permitió conocer otros fenómenos involucrados más allá de lo vascular, desplazando a los ergotamínicos como fármacos de primera elección. 

Más recientemente se desarrollaron los fármacos “gepantes”, antagonistas del péptido relacionado al gen de la calcitonina (CGRP), cuyo rol en el ataque migrañoso es objeto del centro de la investigación en los últimos tiempos. También se han desarrollado anticuerpos monoclonales contra CGRP. Su efectividad parece cuestionar la vigencia de la “teoría vascular” de la migraña como única explicación de la misma. 

Más allá de yugular el ataque agudo -para lo cual disponemos de fármacos potentes y efectivos-, el desafío central en un paciente en el cual la migraña impacta en su funcionalidad, es la selección adecuada de un régimen preventivo. 

Dicho tratamiento será el único que logrará reducir la frecuencia e intensidad de los episodios, su duración y la necesidad del uso frecuente de analgésicos, es decir mejorar la calidad de vida y reducir la discapacidad asociada con la migraña. 

Tratamiento del episodio agudo

Para yugular un episodio agudo pueden utilizarse triptanos (sumatriptán, naratriptán), analgésicos como paracetamol, ácido acetilsalicílico, diclofenac, ibuprofeno, celecoxib o naproxeno como primera elección. También ergotamínicos (dihidroergotamina), otros antiinflamatorios no esteroideos y preparados combinados, incluyendo cafeína. 

Los opiáceos pueden ser efectivos, pero a menudo exacerban los síntomas digestivos acompañantes. 

La administración concomitante de metoclopramida y una benzodiacepina (bromazepam) puede ser muy efectiva. 

La clorpromazina intravenosa también puede ser utilizada. 

Lasmiditán (no disponible en Uruguay), un agonista serotoninérgico sin efecto vasoconstrictor, puede ser una buena alternativa a los triptanos. 

Triptanos y ergotamínicos han sido históricamente considerados los “antimigrañosos” más específicos; sus efectos adversos a nivel cardiovascular deben ser considerados, así como su potencial adictivo. 

Los gepantes, antagonistas del CGRP, aún no disponibles en nuestro medio, carecen de efecto vasoconstrictor, y no contribuyen a la cefalea por abuso de medicación. Ubrogepant y zavegepant se utilizan en el ataque agudo; atogepant como preventivo, y rimegepant se utiliza tanto para el tratamiento agudo como preventivo. 

Una situación particular es la denominada “status  migrañoso”, un ataque incapacitante de duración mayor a 72 horas. Requiere generalmente internación, hidratación, utilización de corticoides, evitar abuso de medicación analgésica y el inicio o modificación del tratamiento preventivo. 

Tratamiento preventivo

La clave del tratamiento no se limita a la elección de los analgésicos para yugular el ataque agudo, sino a la decisión de iniciar el tratamiento preventivo adecuado cuando la frecuencia y/o la discapacidad asociada a la migraña lo requieran. 

La Sociedad Americana de Cefalea recomienda ofrecer el mismo cuando el paciente presenta 6 o más días al mes cefalea que no genere discapacidad, o al menos tres episodios mensuales que generen discapacidad severa. 

Debe ser considerada en cada caso individualmente cuando la frecuencia sea menor a 6 sin generar discapacidad, o cuando sea de 2 episodios mensuales que generen discapacidad severa. 

Debe tenerse presente las preferencias del paciente y el consumo de analgésicos que requiera. Si el paciente no arroja datos precisos, debe recomendarse llevar un calendario de cefalea. 

Se define abuso de medicación cuando hay consumo de ergóticos, triptanos, opioides o combinaciones de analgésicos durante al menos 10 días al mes durante 3 meses, o de analgésicos simples durante al menos 15 días al mes durante 3 meses. 

Se ha comprobado que el abuso de medicación analgésica tiende a perpetuar la cefalea y hacerla crónica, generando dependencia en el paciente, por lo que es esencial identificarla, evitar los fármacos de abuso e iniciar un correcto tratamiento preventivo. 

Deben tenerse presente además algunos aspectos vinculados al estilo de vida o a factores intercurrentes. 

En la mujer es frecuente que las variaciones hormonales gatillen episodios migrañosos. Así, en la historia natural de la migraña en la mujer suele verse un inicio con la menarca, y una atenuación luego de la menopausia. 

El embarazo suele ser una etapa de reducción de la frecuencia e intensidad de episodios, para retomar luego sobre la finalización del puerperio. 

Es característica la aparición de una crisis en relación al período menstrual (generalmente, uno o varios días previos) o a la ovulación. Los anticonceptivos con estrógenos determinan usualmente un empeoramiento de síntomas, por lo que la sugerencia de pasar a un anticonceptivo sin estrógenos, métodos anticonceptivos de barrera o no hormonales pueden ser necesarios. Los anticonceptivos orales pueden estar contraindicados, especialmente en la migraña con aura, ya que aumentan el riesgo vascular. 

La alimentación y el sueño son otros factores a tener en cuenta. Los horarios regulares de las comidas principales y de dormir se recomiendan para evitar variaciones que disparen un episodio. Tanto el exceso como la privación de sueño (es decir, cualquier variación de lo rutinario para cada paciente) puede ser un disparador. 

Algunos alimentos suelen ser perjudiciales: chocolate, alcohol, productos del mar, embutidos, algunos lácteos, frutos secos, entre otros, por lo que es aconsejable evitar su consumo en exceso. 

Otros factores ambientales, como variaciones de la temperatura ambiente, o algunos olores intensos, también pueden oficiar como desencadenantes, así como el stress en general. Técnicas de relajación o bio-feedback pueden ser útiles. 

Dentro de los fármacos preventivos para la migraña, de acuerdo a su desarrollo histórico, se distinguen:

• fármacos no específicos (anticonvulsivantes,
  antihipertensivos, antidepresivos), 
• toxina botulínica, 
• dispositivos de neuromodulación y 
• tratamientos preventivos específicos contra
  el CGRP (gepantes y anticuerpos monoclonales).

Fármacos preventivos no específicos

Estos tratamientos tradicionales siguen siendo el pilar del tratamiento preventivo inicial en casi todos los pacientes, ya que determinan una reducción drástica de la frecuencia e intensidad de los ataques. 

Se trata de fármacos administrados por vía oral, que deben seleccionarse de acuerdo al terreno, comorbilidades, perfil de efectos adversos y preferencias del paciente. 

Diversos antihipertensivos como betabloqueantes (atenolol, propranolol, metoprolol, timolol, nadolol), candesartán o lisinopril pueden ser una opción adecuada en pacientes hipertensos. 

Entre los antidepresivos puede mencionarse la amitriptilina (tricíclico) y la venlafaxina (inhibidor de recaptación de serotonina). Son una excelente opción en pacientes con depresión o ansiedad. En el caso de amitriptilina, presenta además efectos beneficiosos en pacientes con insomnio. 

Algunos fármacos antiepilépticos (topiramato, divalproato o valproato) pueden ser utilizados con éxito. Por sus efectos estabilizantes del humor, resultan de elección en pacientes con alteraciones a ese nivel. Debe considerarse el topiramato en pacientes obesos dados sus efectos beneficiosos en la reducción de peso. 

Este conjunto de fármacos, aunque posee evidencias claras de su efectividad, presenta algunas dificultades comunes. 

En primer lugar, deben comenzar a titularse con dosis bajas, y aumentar gradualmente hasta conseguir efectos beneficiosos. Ello suele demorar varias semanas o meses, en pacientes cuyas expectativas de mejoría son de mayor celeridad. 

Por otro lado, pueden tener efectos adversos no tolerables. Entre los más frecuentes, cabe citar en el caso del valproato el aumento de peso y la interacción con anticonceptivos orales que disminuyen su eficacia, y en el caso de topiramato, anomias, parestesias y nefrolitiasis. Los betabloqueantes pueden producir disfunción eréctil en el hombre, y suelen provocar hipotensión. Amitriptilina puede inducir arritmias y efectos anticolinérgicos, por lo que debe tenerse precaución, sobre todo, en pacientes añosos. 

Por estas razones, a los 6 meses de iniciado un medicamento preventivo no específico para migraña, uno de cada cuatro pacientes lo abandona, y al año solo 14 % continúa con el tratamiento. 

Si el tratamiento preventivo inicial fracasa, puede rotarse a otro de distinto grupo farmacológico o mecanismo de acción. Si la respuesta es parcial, podrá combinarse con otro en biterapia; si mejora, con el tiempo, puede considerarse rotar a monoterapia con el segundo fármaco.

Toxina botulínica

La aplicación de toxina botulínica (onabotulinum toxin), inhibidor de la sustancia P y CGRP, está aprobada por FDA para el tratamiento preventivo de la migraña crónica. 

Resulta efectiva en la reducción de la frecuencia e intensidad de episodios, y con un perfil de efectos adversos claramente favorable en relación a los fármacos preventivos tradicionales, por lo que muchos pacientes la prefieren. 

Deben aplicarse entre 150 y 200 unidades por sesión. El estudio PREEMPT recomienda la aplicación intramuscular en frontalis, procerus, corrugador, temporalis, occipital, paravertebrales cervicales y trapecio. 

Su costo es elevado, y si bien está disponible en Uruguay, no se encuentra dentro de las prestaciones obligatorias del sistema de salud. 

Dispositivos neuromoduladores

Existen diversos dispositivos neuromoduladores en nuestro medio seguros y efectivos para el tratamiento de la migraña. 

La neuromodulación es el proceso en el que se utilizan dispositivos específicos para excitar el sistema nervioso central o el sistema nervioso periférico con energía eléctrica o magnética, o cualquier otra forma de energía, para regular el comportamiento anormal de las vías neuronales. 

Existen diferentes dispositivos de neuromodulación aprobados por la FDA, que incluyen estimuladores de nervio no invasivos, estimuladores magnéticos transcraneales de pulso único y neuroestimuladores transcutáneos. 

La utilización de la neuroestimulación con electrodos del nervio occipital mayor de Arnold, conectada a un marcapaso subcutáneo, produce una neuromodulación a nivel encefálico, que el nervio conduce en forma aferente, determinando mejoría del dolor.

La experiencia en Uruguay con estos dispositivos es creciente, pero aún limitada. En pacientes refractarios o con contraindicaciones para al tratamiento preventivo no específico o toxina botulínica puede ser una opción a considerar. 

Fármacos preventivos específicos

Los antagonistas del CGRP (gepantes) y los anticuerpos monoclonales contra el CGRP, están aprobados por FDA para el tratamiento preventivo de la migraña. Su uso se está extendiendo en todo el mundo, aunque su costo es un factor limitante. No están disponibles aún en Uruguay. 

Se utilizan en pacientes con efectos adversos o refractarios a al menos dos medicamentos preventivos no específicos para migraña. Los gepantes que se utilizan como preventivos son atogepant y rimegepant. Se administran por vía oral cada dos días. 

Entre los anticuerpos monoclonales, erenumab, fremanezumab y galcanezumab se administran por vía subcutánea mensualmente, mientras que eptinezumab por vía intravenosa cada 3 meses. Erenumab se dirige contra el receptor de CGRP, y el resto se dirigen contra el ligando. 

La ventaja de los tratamientos específicos, es que pueden iniciarse a dosis plenas, sin necesidad de un incremento gradual, con mejorías que pueden verse en la primera semana de tratamiento. Además, frecuentemente son muy bien tolerados. 

No está claro si modifican la evolución de la enfermedad, por lo que tampoco está claro si deben suspenderse. En general, luego de 12 a 18 meses de tratamiento exitoso suelen retirarse. Pueden utilizarse combinados con medicamentos no específicos o  entre sí con gepantes y anticuerpos monoclonales. 

La prevención situacional puede utilizarse con estos fármacos por breves periodos de tiempo en que la persona se expone a posibles desencadenantes (estrés, transgresiones dietéticas o de sueño, período menstrual, viajes).

Conclusiones

La migraña es una enfermedad discapacitante con alto impacto en la calidad de vida. 

Cuando se cronifica, es clave la elección de un adecuado tratamiento preventivo, dentro de una amplia gama de estrategias. 

Es fundamental además prevenir, identificar y tratar el abuso de medicación analgésica, y modificar otros factores del estilo de vida que pueden influir en la frecuencia e intensidad de los episodios.